El principal componente fisiopatológico del ACV isquémico es la disminución del flujo sanguíneo en un segmento del encéfalo o del tallo cerebral (Figura 1).

La excitotoxicidad se refiere a la vía final común para la lesión y muerte neuronal que es causada por una actividad excesiva del glutamato y los efectos que son mediados por este receptor. La interacción del glutamato con uno de sus receptores, el N-metil-D-aspartato (NMDAr) está implicada directamente en la lesión neuronal. Este abre un conducto de calcio de gran diámetro que permite al calcio entrar al espacio intracelular (EIC) y que el potasio salga al espacio extracelular (EEC), lo que desencadena un potencial de acción prolongado. Ahora bien, la cantidad de glutamato tiene una estricta y rigurosa regulación, ya que su concentración en el EIC es 16 veces mayor a del EEC^6),(7),(8.

La isquemia genera que el transporte y regulación del glutamato se detengan y se produzca incremento de su concentración extracelular, lo que ocasiona la interacción de este con el NMDAr y la apertura de estos receptores con la consiguiente entrada excesiva de calcio al EIC. El calcio provoca una serie de sucesos a los que se les denomina la “cascada de calcio”, los cuales inducen la liberación de enzimas intracelulares que degradan proteínas, forman radicales libres, causan lesión en las mitocondrias, fragmentan el ácido desoxirribonucleico (DNA), promueven la peroxidación lipídica, la ruptura nuclear, la apoptosis y el edema cerebral⁷.

La lesión mitocondrial es sucesiva a la cascada de calcio ya que este, se acumula en las mitocondrias, alterando su funcionamiento y permitiendo la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mtPTP) y liberación del citocromo C que lleva al colapso mitocondrial, promoviendo la apoptosis⁶.

Cuando el calcio ingresa, activa la producción de óxido nítrico (NO), un tipo de especie reactiva del nitrógeno (RNS), por medio de la enzima óxido nítrico sintasa. Una vez formado este puede interactuar con el superóxido (tipo de especie reactiva de oxígeno o ROS) formando peroxinitrito (ONOO⁻), que es un potente agente nitrante^6,9. Cuando los ROS y RNS interactúan, el NO disminuye, y por ende la vasodilatación, decrementando aún más la perfusión del cerebro^6),(9.

En el momento que la isquemia cesa por la resolución de cualquiera de sus etiologías, la perfusión de las células nerviosas vuelve, y con ella, la posibilidad de generar lesión en el tejido, esto debido a que cuando el tejido es privado de oxígeno, las células recurren a la glucólisis anaerobia, generando lactato, el cual altera el equilibrio ácido-base cerebral, que puede conducir a la destrucción celular^9),(10.

De la misma manera, la isquemia repercute en la cadena de transporte de electrones (CTE) mitocondrial. Esta requiere del oxígeno como aceptor final de los electrones, por lo que estos se quedan atrapados en los complejos de la cadena, saturándose y aumentando el potencial de membrana mitocondrial. Una vez que la isquemia cesa, se vuelve a introducir el oxígeno en la CTE, con la consiguiente producción excesiva de especies reactivas del oxígeno (ROS), superando los mecanismos antioxidantes fisiológicos lo que genera daño en estructuras intracelulares (lípidos que constituyen la membrana celular y el DNA) y extracelulares (vasos sanguíneos y barrera hematoencefálica [BHE])^9),(10.

El estrés oxidativo y la falta de ATP alteran la función del retículo endoplasmático (RE), específicamente la bomba sarcoplasmática / RE de ATPasa de calcio (SERCA), impidiendo la óptima síntesis proteica, produciendo proteínas mal plegadas y disfunción de las chaperonas⁶.

La cascada de células y factores inflamatorios, dan como resultado la disfunción de la BHE. En condiciones fisiológicas neutrófilos, monocitos y linfocitos B y T no suelen penetrar dicha barrera, esto gracias a todos los componentes de la unidad neurovascular (UNV) que la integran¹¹.

Después de la isquemia, la microglía y los astrocitos son activados, aumentando la producción de citocinas, quimiocinas, factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y metaloproteinasas de la matriz (MMP) en el tejido isquémico, ocasionando la disrupción de la BHE, lo que permite que las células mencionadas (especialmente neutrófilos) penetren, dando como resultado la liberación de más citocinas y activando más células gliales^11),(12.

La identificación temprana de los síntomas característicos del ACV isquémico es indispensable para su oportuna atención¹³.

El cuadro clínico presente al momento de la evaluación inicial depende de la localización anatómica y extensión de la lesión. Los principales territorios vasculares alterados y sus signos y síntomas correspondientes son²:

Circulación anterior

Arteria cerebral anterior: hemiparesia e hipoestesia contralateral, disartria, incontinencia urinaria, apatía, abulia y desinhibición

Arteria cerebral media:

Porción M1: hemiplejia e hipoestesia contralateral, hemianopsia homónima, desviación forzada de la mirada, alteración del estado de conciencia y afasia si se afecta el hemisferio dominante.

Porción M2 y M3: hemiparesia e hipoestesia contralateral, disartria y hemianopsia homónima.

Porción M4: afectación de funciones corticales como el lenguaje (disgrafia, discalculia, agrafoestesia y apraxias).

Circulación posterior

Arteria vertebral posterior: afectación del campo visual contralateral, agnosia visual, o ceguera cortical o crisis visuales

Territorio vertebrobasilar: compromiso cerebeloso o tronco encefálico de acuerdo con la arteria afectada

La escala del National Institute of Health Stroke (NIHSS) permite medir objetivamente el estado clínico del paciente, cuantificar el déficit neurológico, identificar qué pacientes son candidatos a intervención fibrinolítica o mecánica y cuáles tienen mayor riesgo de complicaciones^2),(13.

Para establecer el diagnóstico se recomienda el uso de la tomografía axial computarizada (TAC) cerebral simple como estudio inicial y se debe realizar dentro de los primeros 20 minutos de ingreso hospitalario y antes de iniciar cualquier terapia específica. Mediante la TAC se obtiene el puntaje ASPECTS, el cual es usado para medir signos tempranos de isquemia cerebral. Para que la terapia trombolítica sea beneficiosa, los candidatos deben de obtener un puntaje mayor o igual que 7 (escala del 0-10)². Asimismo, la angiografía por tomografía computarizada (angio-TAC) de cerebro y vasos de cuello, permite evaluar los grandes vasos intracraneales, identificar áreas ocluidas o estenóticas y circulación colateral. Esta debe realizarse en aquellos pacientes que son candidatos a terapia endovascular^2),(13.

Por otro lado, la resonancia magnética (RM) convencional puede detectar anomalías de difusión o perfusión cerebral y determinar el tiempo de evolución de un ACV, por lo que es útil para excluir HIC antes de la administración intravenosa de trombolíticos^14),(15.

Las guías actuales para el manejo temprano del ACV isquémico agudo señalan dos estrategias para restaurar la circulación: trombólisis y trombectomía. La primera consiste en la administración de fármacos trombolíticos, ya sea mediante vía intravenosa (TIV) o intraarterial (TIA) y la segunda se realiza mediante el empleo de diversos dispositivos (catéteres o stents) para eliminar la oclusión. La ventana terapéutica depende del método utilizado^16),(17),(18.

Sin embargo, el principal riesgo de estas terapias de reperfusión cerebral es la transformación del infarto en hemorragia intracraneal sintomática (HICs), pues los hematomas causan un efecto ocupativo (o “de masa”), que afecta las estructuras adyacentes y favorece el deterioro cognitivo, e incluso la muerte^19),(20.

Las guías más actuales sobre el manejo temprano del ACV isquémico de la Asociación Estadounidense de Accidentes Cerebrovasculares (ASA) recomiendan que, como primera acción, se emplee la TIV con alteplasa en los pacientes que sean candidatos a ella, antes de realizar estudios de neuroimagen u otros, ya que el beneficio de la terapia es proporcional a la rapidez con la que se comience. Para que la terapia sea exitosa, se tiene que administrar entre 3-4,5 horas después del inicio de los síntomas (ventana de reperfusión). Además, se menciona que los pacientes que sean candidatos a tratamiento con TIV deberán recibirla, aunque se esté considerando el uso de la TM^2),(13),(21_.

Asimismo, Campbell BC et al.²², compararon a la tenecteplasa versus la alteplasa como manejo previo a la TM en el ACV isquémico. Concluyeron que la administración de tenecteplasa fue más rápida que la de alteplasa, y no fue inferior en la restauración de la perfusión donde se encontraba la oclusión arterial. No obstante, el resultado funcional fue mejor con tenecteplasa que con alteplasa (según la escala de Rankin modificada) y, por último, no difirió significativamente la incidencia de recuperación a la función independiente de tenecteplasa en comparación con la alteplasa.

La trombectomía tiene una mayor ventana terapéutica que la TIV, específicamente dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas. Además, dicho tratamiento también fue efectivo en la oclusión de grandes vasos, con un periodo de ventana de tiempo extendido (hasta 12 horas)²³. Según su mecanismo de acción, las técnicas endovasculares se clasifican en cuatro grupos: técnicas de ruptura del trombo, trombectomía, recanalización por stent y stents recuperables (stent-retriever)^17),(24.

Dentro de las técnicas de ruptura de trombo, la técnica más utilizada es sondear el trombo con un microhilo y/o aproximar un microcatéter hacia él. Otras, como la angioplastia transluminal con balón percutánea (PTA), el sistema EKOS (que utiliza vibración ultrasónica aplicada en el trombo) y el sistema EPAR (que emplea tecnología láser para emulsionar el trombo) se agrupan en esta categoría, no obstante, son utilizadas con menor frecuencia^17),(25.

Los dispositivos de trombectomía ingresan en el sitio de oclusión, y según el lugar donde se aplica la fuerza sobre el trombo, se dividen en trombectomía proximal o distal¹⁷. Dentro de los proximales, los dispositivos de aspiración son los más usados; logran eliminar la oclusión al aplicar fuerza adyacente al trombo y succionarlo por un catéter guía. Por otro lado, dentro de los dispositivos distales se incluye el Coil retriver, el cual, una vez que alcanza el trombo, introduce un microcatéter en él y lo envuelve, desplegándolo hacia atrás para extraerlo y eliminar la oclusión^26),(27),(28. Aunque los dispositivos proximales son más rápidos y con menor tasa de complicaciones, los distales han demostrado mayor éxito en la eliminación del trombo¹⁷.

El stent o stent intracraneal es un dispositivo expandible que se introduce generalmente desde la arteria femoral hasta alcanzar la arteria afectada, colocándose de forma permanente. Este, comprime el trombo contra la pared del vaso de manera que restaura el flujo sanguíneo inmediatamente una vez colocado, sin necesidad de pasar repetitivamente en el lugar de oclusión (como en dispositivos de trombectomía mencionados anteriormente). Sin embargo, se ha señalado que el stent puede causar estenosis en el 30 % de las arterias cerebrales con aterosclerosis intracraneal a las que se les coloca el dispositivo¹⁹.

El stent-retriever o stentriever es un dispositivo más moderno para la recanalización del flujo sanguíneo; combina dos mecanismos de acción: restaura inmediatamente el fluyo sanguíneo (mediante la expansión del stentriever en el trombo) y captura y retira el coágulo (debido a la malla que se incrusta en el trombo). Así se pueden evitar las complicaciones derivadas de la implantación permanente del stent^17),(18. Es similar al stent intracraneal, no obstante, el stentriever no se queda en el vaso sanguíneo, sino que se inserta de 5 a 10 minutos, para que el trombo se acople dentro de los intersticios del dispositivo, y después se retira (permitiendo que el trombo retroceda con él) ^(17),(29.

Aunque las distintas técnicas endovasculares han dado resultados prometedores, actualmente, las dos principales para el tratamiento del ACV isquémico son la trombectomía por aspiración directa y el stentriever²⁰.

En distintos artículos de reciente publicación, se comparan estas dos intervenciones, y a pesar de que ambas presentan buenos resultados, con tasas de recanalización mayores al 80 % y discapacidad mínima a los 90 días post-intervención, la trombectomía por aspiración directa ha mostrado tener mejores tasas de recanalización exitosa y menor mortalidad, así como menos eventos de HIC^21),(24. También, la aspiración directa como primer método de intervención es seguro y efectivo, además de permitir el uso de stentriever como terapia de rescate, si es que la aspiración no alcanza una exitosa recanalización y puede alcanzar tiempos de procedimiento más cortos^22),(30.

El análisis de costo-minimización de Malhotra et al.²⁰ revela que el costo por aspiración directa, como tratamiento endovascular de primera línea es menor que el manejo con stentriever como primera elección. Asimismo, el estudio de Turk et al.²⁴⁾ que compara ambas intervenciones como alternativas de primera línea en la oclusión de vasos largos, señala que sus resultados clínicos se lograron con costos de dispositivo significativamente más bajos en el manejo de la trombectomía por aspiración que por stentriever.

La evidencia sugiere que pacientes sometidos a terapia endovascular temprana tienen mejor beneficio funcional que con o sin la terapia médica sola^31),(32),(33. En pacientes con ACV isquémico agudo por oclusión de grandes vasos, la TM sola no es inferior, con respecto al resultado funcional, a la TM precedida por alteplasa intravenosa³⁴. Aunado a ello, la TM en conjunto con la TIV es costo-efectiva en comparación con la TIV sola^33),(35.

Es por esto que, si el paciente es candidato a la intervención endovascular, esta debe de ser considerada como atención médica estándar en el manejo del ACV isquémico agudo en las primeras 8 horas después del inicio de los síntomas^16),(36.

La hipotermia cerebral leve (HCL) con 33 grados Celsius, se ha posicionado como una prometedora terapia de neuroprotección en el ACV isquémico. A pesar de que existe extensa evidencia preclínica sobre su efectividad, el beneficio en el humano no se ha establecido^6),(12.

Por cada grado Celsius que decrementa, el consumo de oxígeno y glucosa disminuye 5 %, previniendo la pérdida de energía y sustratos metabólicos. También, limita la excitotoxicidad al disminuir la acumulación de glutamato en el EEC y la entrada desregulada de calcio al EIC. Asimismo, evita la activación de las MPP, las cuales, degradan proteínas de unión de la BHE causando edema^6),(12.

La Terapia con Células Madre (TCM) tiene como objetivo ayudar a la rehabilitación y regeneración neuronal post-ACV²⁶.

Existen dos modalidades de esta terapia para el ACV isquémico: endógena (con las propias células progenitoras neurales [CPN]) y exógena (con trasplante de células de una fuente externa al individuo). En el enfoque endógeno se estimula el crecimiento, movilización y estabilización de las CPN que pueden diferenciarse en oligodendrocitos, astrocitos y células ependimarias. En el giro dentado y en la zona subventricular existen células capaces de reemplazar a las neuronas que están por morir. Sin embargo, la mayoría de las células que se forman no se integran y mueren^6),(26),(27. En el enfoque exógeno, se trasplanta células progenitoras neurales de una fuente externa, que por medio del patotropismo (capacidad innata para migrar) se integran al tejido lesionado, conduciendo al reemplazo de células dañadas, plasticidad, inmunomodulación y efectos tróficos. No obstante, como en el abordaje endógeno, la mayoría de estas células tampoco se integran y, por ende, mueren^6),(26.